为什么基因疗法还没有取得重大进展?

作者: 阮一峰

日期: 2005年3月 1日

原文刊登于2005年2月21日的《亚洲华尔街日报》的A10版。我出于兴趣把它翻译出来了,投给了"新语丝"。

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为什么基因疗法还没有取得重大进展?

作者:[美国] Sharon Begley


译者:阮一峰


凯瑟琳.海(Katherine High)曾经认为,她已经取得了进展。她的研究小组成功的将能生成凝血因子IX的基因,移植入了一种叫做AAV的无害病毒中。这种凝血因子正是血友病病人所缺少的。AAV病毒扮演了特洛伊木马的角色,它把基因送入了实验室中老鼠和狗的体内,并且对这些动物的DNA发生了作用,使它们产生了足够的凝血因子,治好了这些动物的血友病。

但是,当海博士(费城儿童医院的儿科教授)和她的同事在2001年开始人体试验时,情况发生了逆转。去年,海博士公开了这次试验的结果。他们将携带基因的病毒注入了7个病人的肝脏,只有2个产生了可以被测量到的凝血因子IX,分别是正常人携带数量的3%和12%,并且在几周内又重新消失了。显然,病人的免疫系统消灭了这些含有移植基因的细胞。

海博士想到了一些办法来克服这个问题。但是,去年5月资助她研究的生物科技公司撤资了。

基因疗法就这样无疾而终了,而它恰恰是基因革命的希望所在。基因疗法的原理很简单,利用某种安全的病毒,将健康的基因携带到患有基因缺失症的病人体内。这类疾病包括镰状红细胞症、囊性纤维变性、血友病等,病人本身的相应基因此时完全失效了。传统疗法治疗破损DNA造成的各种后果,与其不同,基因疗法是要修复DNA的破损部分。

从1989年起,全世界有超过350次的基因疗法试验。在涉及的数千个病人中,大概只有12个患有某种罕见的免疫系统紊乱的病人,而且都是孩子,被治好了。

"那时我们太乐观和幼稚了。" 洛衫矶儿童医院的唐纳德.库恩(Donald Kohn)说:"上个世纪80年代,我们看到这种疗法在老鼠身上效果很好,所以很乐观。但是后来用到人的身上,情况就完全不一样了。"他主持了骨髓细胞的基因疗法。

他解释说,其中一个原因是老鼠体内的目标细胞往往会稳定的分裂,所以很容易接受外部基因。基因进入50%的老鼠细胞并不罕见。人体就不同了,哪怕基因只进入了0.1%的细胞,也应该被视作是一次胜利。库恩博士还进一步解释说,事实上,那些接受外部基因的骨髓细胞都是些短期细胞,往往只发挥几个星期的功能,不产生长久的治疗效果,这看起来好像是大自然故意的刁难。那些最能使基因发挥长期效果的细胞根本就拒绝接纳它。

这一研究领域厄运连连,就一点也不奇怪了。

1999年,一名18岁的志愿者杰西.盖尔辛格(Jesse Gelsinger)在接受基因疗法后,因发生致命的炎症而死。上周,美国司法部宣布与主持这次试验的科学家,达成了和解。

2002年和2003年,3名成功接受基因疗法的小男孩相继出现类似白血病的症状。这些孩子以前患有与X染色体相关的严重联合免疫缺陷综合症(X-linked severe combined immunodeficiency),又称为X-SCID,这是一种可能会导致"泡沫男孩"综合症("bubble boy" syndrome)的高度危险的免疫系统紊乱,会使患者的免疫系统基本上处于消失状态。后来发现,插入他们体内的DNA上,有百万分之一的部分会激活一种致癌基因。

少数基因疗法以悲剧告终,但是大多数以失败而收场。在许多情况下,插入的基因停止了工作。这个类型的第一次试验发生在1993年,康奈尔大学威尔医学院(Weill Medical College)的罗纳德.克里斯特尔(Ronald Crystal)用一种感冒病毒,将健康的基因运送到病人的肺细胞中,打算置换另一种会引起囊肿性纤维化的基因。这一步进行得很顺利。但是,一个星期后基因停止了工作。病人的免疫系统注意到了这种病毒,于是把收容它的细胞和其中的DNA都撕裂了。

如今,基因疗法遇到了最让人头疼的障碍:生物科技公司已经丧失了耐心了。基因疗法首先打算攻克的都是单基因疾病,克里斯特尔博士评论说,这些疾病几乎都是"孤儿疾病"(orphan diseases),这意味着无论在什么时候,患者最多也只有几百人。如此之小的市场,使得资助基因疗法试验的公司越来越不愿意坚持下去,哪怕遇到的是最轻微的失败。

"过去20年来,基因疗法的进展只相当于5年。"新泽西州Amicus Therapeutics公司的总裁和首席执行官约翰.克罗里(John Crowley)说:"当你开始考虑这种状态的经济学涵义,并且不断遇到一次接一次的失败时,那么风险投资家就会说,可以把我们的钱放到更好的地方去。"
部分由于这个原因,基因疗法正在转移到更复杂和更常见的疾病上来。现在正在进行的基因疗法试验中,60%的试验目标是癌症。只有10%的试验瞄准那些罕见的单基因疾病,而基因疗法恰恰就是为了治疗这些疾病而被发明的。

今天的梦想变得适度多了。针对癌症的基因疗法希望用"外部"分子附在癌细胞上,从而引诱免疫系统来杀死它们。但是因为总有一些细胞会逃脱,并且保持自身的复制,所以克里斯特尔博士说,基因疗法将只是箭囊中的一支箭罢了,其他的箭还包括外科手术、放射疗法和化学疗法。前提是,基因疗法会发挥作用。

基因疗法令人不快的历史,为干细胞研究提供了一个引以为戒的先例。后者也已经治好了动物,看上去好像也是不会失败的样子。历史上,人们也曾对基因疗法有过这样的说法。

您可以通过 sciencejournal@wsj.com与原作者取得联系。

(完)

留言(4条)

您好,

我是一个电影编剧。

在网上看到了您《为什么基因疗法还没有取得重大进展?》这篇文章。

里面涉及了一个身患“泡沫男孩”疾病的女孩。

因为我对这种疾病了解太少,能不能请教有关这种疾病的病理以及患者状况的资料,谢谢。

郭雨

引用郭雨的发言:
里面涉及了一个身患“泡沫男孩”疾病的女孩。 因为我对这种疾病了解太少,能不能请教有关这种疾病的病理以及患者状况的资料,谢谢。 郭雨

到google中搜索"bubble boy syndrome"。

我象崇拜方舟子一样崇拜你

这么久的文章,感触颇多

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